-ЕФЕКТИВНА ФАРМАКОТЕРАПІЯ. Ендокрінологія- Спецвипуск -Остеопороз - епідемія 21 століття-(27) | 53
Розвиток технологій в фармакології і накопичення знань про патогенез захворювань сприяли появі таргетной терапії.
На відміну від традиційних підходів, коли ефективність препарату підтверджували експериментальним шляхом і в ряді випадків препарат тривалий час використовували, не маючи повного уявлення про механізм його дії, таргетная терапія передбачає глибоке знання патогенезу захворювання і пошук точок прикладання для терапевтичного втручання.
Деносумаб - моноклональних людське антитіло до ліганду рецептора ядерного фактора каппа бета (RANKL) - перший таргетной препарат для лікування остеопорозу. Деносумаб діє подібно молекулі остеопротегеріна (OPG) в системі RANKL - RANK - OPG, зменшуючи утворення остеокластів, і володіє потужним антірезорбтівним ефектом.
Деносумаб ефективний в попередженні нізкотравматічних переломів тіл хребців, стегна і внепозвоночних переломів у жінок з постменопаузального остеопорозу. Крім того, в порівнянні з бісфосфонатами (БФ) деносумаб дозволяє домогтися більшого збільшення мінеральної щільності кістки (МПК) у всіх відділах скелета. Циркулюючи в крові і міжклітинної рідини, моноклональних антитіл проникає в усі ділянки скелета, в тому числі кортикальну кістка. Його розподіл не залежить від активності кісткового ремоделювання. Якщо після двох-або трирічної використання БФ МПК стегнової кістки стабілізується і не збільшується, то на тлі застосування деносумаба вона стабільно підвищується до досягнення цільових значень.
- КЛЮЧОВІ СЛОВА: остеопороз, переломи, деносумаб, бісфосфонати
Розвиток технологій в фармакології і накопичення знань про патогенез захворювань сприяли появі таргетной терапії. На відміну від традиційних підходів, коли ефективність препарату підтверджували експериментальним шляхом і в ряді випадків препарат тривалий час використовували, не маючи повного уявлення про механізм його дії, таргетная терапія передбачає глибоке знання патогенезу захворювання і пошук точок прикладання для терапевтичного втручання.
Деносумаб - моноклональних людське антитіло до ліганду рецептора ядерного фактора каппа бета (RANKL) - перший таргетной препарат для лікування остеопорозу. Деносумаб діє подібно молекулі остеопротегеріна (OPG) в системі RANKL - RANK - OPG, зменшуючи утворення остеокластів, і володіє потужним антірезорбтівним ефектом.
Деносумаб ефективний в попередженні нізкотравматічних переломів тіл хребців, стегна і внепозвоночних переломів у жінок з постменопаузального остеопорозу. Крім того, в порівнянні з бісфосфонатами (БФ) деносумаб дозволяє домогтися більшого збільшення мінеральної щільності кістки (МПК) у всіх відділах скелета. Циркулюючи в крові і міжклітинної рідини, моноклональних антитіл проникає в усі ділянки скелета, в тому числі кортикальну кістка. Його розподіл не залежить від активності кісткового ремоделювання. Якщо після двох-або трирічної використання БФ МПК стегнової кістки стабілізується і не збільшується, то на тлі застосування деносумаба вона стабільно підвищується до досягнення цільових значень.
Мал. 1. Вплив деносумаба і бісфосфонатів на кісткове ремоделювання
Мал. 2. Результати аналізу збільшення МПК в стегні на тлі тривалої терапії бісфосфонатами (алендронат, золедронат) і деносумабом
За останні 20-30 років було сформульовано визначення остеопорозу, що закріпило зв'язок зниження мінеральної щільності кістки (МПК) і порушення внутрішньої мікроархітектоніки кісткової тканини з нізкотравматічнимі переломами (при падінні з висоти власного зросту). Точкою для терапевтичного втручання у осіб без переломів було запропоновано вважати зниження МПК в шийці стегна на 2,5 стандартного відхилення і нижче в порівнянні з показником молодих здорових жінок у віці 20-30 років [1]. Згодом було рекомендовано звертати увагу на зниження МПК не тільки в шийці стегна, але також в поперекових хребцях і стегні в цілому.
В даний час концепція точки прикладання змістилася до оцінки 10-річної ймовірності переломів (FRAX) у конкретного пацієнта. FRAX поряд з показником денситометрии враховує сукупність чинників ризику переломів і конкуруючу ймовірність летального результату з інших причин в певній віковій групі пацієнтів [2]. Основне завдання лікаря - оцінити короткострокову і довгострокову ймовірність перелому і на підставі цього прийняти рішення про лікування.
Корекція модифікуються факторів ризику (відмова від куріння, зловживання алкоголем, підтримку індексу маси тіла, компенсація вторинних причин остеопорозу) вважається найефективнішим методом попередження переломів [3]. Однак механізми розвитку остеопорозу у жінок в постменопаузі і чоловіків старше 50 років складні і здорового способу життя зазвичай недостатньо для попередження розвитку остеопорозу.
Можливості медикаментозного лікування остеопорозу
Бісфосфонати (БФ) служать яскравим прикладом емпіричного, або традиційного, підхід до пошуку терапевтичного агента. Ці препарати розроблялися з метою попередження ектопічної кальцифікації і лікування сечокам'яної хвороби. Але їх масове застосування почалося значно пізніше, після ряду модифікацій і створення амінобісфосфонатов. Навіть після успішного застосування алендронату для лікування постменопаузального остеопорозу пройшло кілька років, перш ніж вчені змогли пояснити механізм його дії [7]. Усі наступні розробки в цій галузі були спрямовані на пошук більш зручних форм застосування БФ [8, 9].
Період розвитку антірезорбтівной терапії остеопорозу охарактеризувався появою першого анаболічного препарату - теріпаратіда. І хоча його ефективність не викликає сумнівів, механізм дії обговорюється і сьогодні [10, 11].
В останні роки в фармакології міцно закріпилося поняття таргетной терапії. Її основна відмінність від традиційної, або емпіричної, полягає в тому, що синтезу молекули - фармакологічного препарату передують глибоке вивчення механізмів захворювання і пошук потенційних мішеней для терапевтичного втручання.
У постменопаузі показники кісткового обміну змінюються: зростає частота активацій кісткових ремоделирующих одиниць, активність остеокластів, тобто кісткової резорбції. Поряд з цим збільшується і утворення кісткової тканини, але воно не здатне повністю компенсувати резорбцію [12, 13]. Як відомо, зниження рівня естрогенів сприяє значному збільшенню експресії ліганду рецептора ядерного фактора каппа бета (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand - RANKL) і відносного зменшення остеопротегеріна (osteoprotegerin - OPG) в остеобластів [14]. Як наслідок - надмірна залучення остеокластів і підвищення кісткової резорбції.
Активація системи RANKL - RANK - OPG є універсальним механізмом залучення остеокластів в нормі. Саме через цю систему посилюється остеокластогенез при переважній більшості патологічних станів (тиреотоксикоз, гіперпаратиреоз, ревматоїдний артрит і т.д.) [14].
Деносумаб - повністю людське моноклональних антитіл, високоспецифічний інгібітор RANKL. Застосування деносумаба у людини імітує ефект OPG, попереджаючи взаємодія RANK - RANKL і тим самим зупиняючи дозрівання нових остеокластів [15].
Механізм дії і фармакокінетика деносумаба принципово відрізняються від таких БФ. Бісфосфонати в момент надходження в організм приблизно на 50% виводяться нирками і на 50% абсорбуються кістковою тканиною. Ступінь розподілу БФ залежить від метаболічної активності кістки. Більшою мірою препарат надходить в метаболічно активну трабекулярную кістка і в меншій - в кортикальну. При кісткової резорбції створюється кисле середовище, і препарат надходить всередину остеокластів разом з кістковим матриксом. В результаті скорочується тривалість життя остеокластів.
Деносумаб за аналогією з OPG пов'язує RANKL, що попереджає взаємодію з RANK, а відповідно і освіту остеокластів. Циркулюючи в крові і міжклітинної рідини, деносумаб проникає в кожну ремоделирующих одиницю. Його розподіл не залежить від швидкості кісткового ремоделювання, типу кісткової тканини. Це забезпечує хороші терапевтичні результати в кортикальної кістки та ефективність препарату навіть після припинення прийому (рис. 1).
Антитіло до RANKL має значно більший період напіввиведення на відміну від OPG, який також був синтезований. Однак період напіввиведення навіть модифікованого OPG вимагає частих ін'єкцій. Що стосується антитіла, рекомендована одна підшкірна ін'єкція в шість місяців [16]. Крім того, будучи біологічним препаратом, деносумаб не накопичується в кістковій тканині і не робить відстроченого впливу з повним зворотним розвитком ефекту після відміни лікування [15].
Ефективність терапії деносумабом
У реєстраційному дослідженні ефективності деносумаба продемонстровано зниження ризику переломів тіл хребців на 68% (відносний ризик (ВР) 0,32, 95% -ний довірчий інтервал (ДІ) 0,26-0,41), стегна на 40% (ВР 0, 6, 95% ДІ 0,37-0,97) і внепозвоночних переломів на 20% (ВР 0,80, 95% ДІ 0,67-0,95, p = 0,01) [16]. Деносумаб підвищував МПК в поперекових хребцях (+ 9,2%) і в стегні в цілому (+ 6%) за три роки терапії. При цьому збільшення МПК було стабільно лінійним. Як показали результати нелінійного аналізу методом кінцевих елементів, в порівнянні з плацебо деносумаб збільшував міцність кісткової тканини в стегні на 14,3% (p
Увійдіть в систему