Науковий Центр Здоров'я Дітей РАМН, Київ, Україна
Розглядаються особливості застосування інгаляційних кортикостероїдів у дітей при бронхіальній астмі. Обговорюються побічні ефекти і заходи їх профілактики.
Принципово важливе положення сучасного уявлення про бронхіальній астмі - це визнання провідною ланкою патогенезу захворювання хронічного запалення дихальних шляхів [1-7].
Своєрідність запалення при бронхіальній астмі полягає в поєднанні імунологічних та інших механізмів. Адекватність проведеного лікування є головним фактором, що впливає на перебіг захворювання та його віддалений прогноз [8-10].
Основу базисної терапії бронхіальної астми складають препарати, які мають протизапальну активність: кромогликат натрію (Інта), недокромил натрію (Тайлед) і глюкокортикоїди [11, 12]. Глюкокортикоїди, з їх багатогранним дією на всі ланки патогенезу захворювання, займають в терапії бронхіальної астми особливе місце [2, 8, 13-16]. Вони роблять свій вплив на клітину шляхом взаємодії зі специфічними глюкокортикоїдними рецепторами, посилюючи або пригнічуючи синтез того чи іншого речовини [17-22]. Мішенями дії глюкокортикоїдів є гени, що кодують синтез протизапальних речовин або пригнічують експресію прозапальних факторів. Глюкокортикостероїди впливають на перебіг бронхіальної астми в такий спосіб:
- блокують синтез бронхоконстрікторних і прозапальних речовин,
- підсилюють бронхорозширюючудію адреномиметиков, збільшуючи експресію 2 -блокатори дихальних шляхів,
- сприяють придушенню нейрогенного запалення,
- опосередковано зменшують бронхіальний кровотік і ексудацію плазми крові, пригнічуючи синтез оксиду азоту,
- підвищують синтез вазокортіна, сприяючи зменшенню проникності судин на рівні посткапілярних венул,
- перешкоджають проникненню у вогнище запалення деяких клітин, особливо еозинофілів, і сприяють їх апоптозу,
- прямо або опосередковано інактивують запальні ферменти, такі, як трипсин,
- сприяють зниженню продукції IgE [23].
Глюкокортикоїди застосовуються для лікування бронхіальної астми понад 40 років. У 60-70 роки двадцятого століття в основному використовувалися системні глюкокортикостероїди, застосування яких дозволяло зняти загострення бронхіальної астми і контролювати перебіг хвороби.
Відомо, що тривалий прийом системних глюкокортикостероїдів, особливо у великих дозах, досить часто супроводжується розвитком побічних ефектів, які поглиблюють тяжкість стану хворого. Серед них були відзначені: синдром Іценко-Кушинга. придушення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі, порушення процесів росту і окостеніння, розвиток остеопорозу і компресійних переломів хребта, порушення статевого дозрівання, гіперглікемія, розвиток задньої субкапсулярної катаракти. підвищення внутрішньоочного тиску.
Поява інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) відкрило нові перспективи і підходи до лікування бронхіальної астми [15]. Їх застосування засноване на потужному місцевому протизапальну дію [24-26]. Крім того, використання інгаляційних глюкокортикостероїдів протягом декількох місяців у хворих на бронхіальну астму сприяє зменшенню гіперреактивності дихальних шляхів, послаблює спазмогенну впливу багатьох біологічно активних речовин (гістаміну. Брадикинина. Ацетилхоліну. Аденозину), і чинників зовнішнього середовища (холодного і вологого повітря, двоокису вуглецю) [1, 27-29]. Будучи в даний час найбільш ефективним методом профілактичної та підтримуючої терапії тяжкої бронхіальної астми, інгаляційні глюкокортикоїди розглядаються як препарати вибору у хворих із середньотяжким перебігом захворювання, при погіршенні стану, наявності неконтрольованих симптомів, зниження функції зовнішнього дихання і відсутності ефективності протизапальної терапії ІНТАЛЄВ або тайлед [1 , 30]. Таким чином, інгаляційні глюкокортикоїди на сьогоднішній день займають провідне місце в лікуванні та профілактиці загострень бронхіальної астми тяжкого і середньотяжкого перебігу, витісняючи системне застосування кортикостероїдів [30, 31, 32].
Є дані, що при застосуванні інгаляційних глюкокортикостероїдів без використання спеціальних засобів доставки, тільки 10-20% препарату досягають дихальних шляхів, в той час як 80-90% затримуються в порожнині рота і потім проковтують. Після всмоктування в шлунково-кишковому тракті глюкокортикоїди надходять в кров [33]. Низька біодоступність є особливістю інгаляційних глюкокортикостероїдів. Завдяки цьому, навіть тривала терапія не призводить до серйозних ускладнень, хоча повністю виключити ризик побічних ефектів навряд чи можливо [34]. Для зниження потенційного ризику розвитку побічних ефектів рекомендується використовувати спеціальні засоби доставки (спейсер, небулайзер), полоскати ротоглотку після кожної інгаляції, проводити моніторинг темпів зростання дітей. Переважно проведення комбінованої терапії середньо-низькими дозами інгаляційних глюкокортикостероїдів в поєднанні з 2 -агоністами тривалої дії, дюрантнимі зтеофіліну або антагоністами лейкотрієнових рецепторів [35-37].
Дані досліджень in vivo та in vitro свідчать про те, що на клінічну ефективність інгаляційних глюкокортикостероїдів насамперед впливає добова доза препарату і тривалість безперервної терапії. Застосування середніх і високих доз інгаляційних глюкокортикостероїдів дозволяє швидко зняти загострення бронхіальної астми [38, 39]. Однак найбільш важливий критерій визначення відповідної дози залишається думка лікаря. Добові дози інгаляційних глюкокортикостероїдів, використовувані при бронхіальній астмі, представлені в таблиці 1 [40-42].
Більш виражену протизапальну активність має Флютиказону пропіонат (Фліксотид) і Будесонід [43]. Досить виражений протизапальний ефект може бути досягнутий при призначенні еквівалентних доз Беклометазона пропионата, флунісоліда, Тріамцинолону ацетоніда. Фармакотерапевтична характеристика інгаляційних глюкокортикостероїдів, що застосовуються при бронхіальній астмі у дітей, представлена в таблиці 2 [40, 44, 45].
Таблиця 2. Порівняльна місцева активність, полувремя зв'язування кортикостероїдного рецептора, аффинность зв'язування з рецептором ІГКС в тесті по MacKenzie.
Полувремя зв'язування стероїдних рецепторів (годину)
Афінність зв'язування з рецептором
* Результати тесту по MacKenzie, де 1 - активність дексаметазону
Найбільш ефективне лікування інгаляційними глюкокортикостероїдами із застосуванням спейсеров, небулайзерів, порошкових інгаляторів [9,35,91]. У таблиці 3 представлені засоби доставки інгаляційних глюкокортикостероїдів.
Таблиця 3. Засоби доставки для інгаляційних глюкокортикостероїдів
Діти старше 5 років
Натиснути на клапан на початку повільного глибокого вдиху і затримати дихання на 10 сек.
Через складність координувати момент вдиху і натискання на клапан балона (особливо дітям молодше 5 років), близько 80% дози препарату осідає в ротоглотці
Дозований інгалятор, що активується вдихом
Діти старше 5 років
Швидко і глибоко вдихнути і затримати дихання на 10 сек.
Застосування даного пристрою рекомендовано пацієнтам, які не здатні координувати вдих і натискання на клапан балона. Вимагає швидкого і глибокого вдиху для активації клапана.
Швидко і глибоко вдихнути
При правильній техніці ефективність інгалятора може бути вище, ніж при використанні дозованого інгалятора
Діти старше 4 років
Повільно глибоко вдихнути або зробити кілька вдихів відразу після розпилення препарату
Застосування спейсера зменшує кількість препарату, що осідає в ротоглотці, зменшуючи ризик розвитку місцевих і системний побічних реакцій.
Діти молодше 4 років
На кожну інгаляцію - одноразове розпорошення препарату. При використанні лицьової маски зробити 3-5 вдихів після кожного розпилення препарату
Застосування спейсера зменшує кількість препарату, що осідає в ротоглотці, зменшуючи ризик розвитку місцевих і системний побічних реакцій.
Повільно дихати, періодично робити глибокі вдихи. При неможливості інгаляції через загубник використовувати лицьову маску.
Проведення інгаляцій вимагає багато часу, проте пацієнт позбавлений необхідності координації дихання.
Характеристика інгаляційних глюкокортикоїдів
беклометазону дипропіонат (Бекотид, Беклофорте) є одним з найбільш часто використовуваних інгаляційних глюкокортикостероїдних препаратів. У клінічній практиці застосовується вже 25 років і розглядається як "золотий стандарт" глюкокортикоидной терапії. Володіє мінімальним системним дією. Для інгаляцій бекотид, Беклофорте виробляються спеціальні спейсера - "Волюматик" (клапанний спейсер великого об'єму для дорослих) і "Бебіхалер" (2-х клапанний спейсер малого обсягу з силіконовою лицьової маскою для дітей раннього віку).
флютиказону пропіонат (Фліксотид) - новий інгаляційний глюкокортикоид. Для інгаляцій Фліксотиду використовують спеціальні спейсера - "Волюматик" і "Бебіхалер". Фліксотид має найбільшу спорідненість до глюкокортикоїдних рецепторів, приблизно в 2 рази перевершуючи Будесонід. Володіє потужним місцеву протизапальну дію, в 2 рази більше сильним, ніж Беклометазон.
Має трохи більшу системну активність, ніж Будесонід (незважаючи на більш низьку біодоступність), але вона проявляється тільки при призначенні дуже високих доз. При використанні Флютиказону у вигляді сухого порошку системні ефекти значно знижуються [49]. При його застосуванні значно швидше поліпшується функція легенів. Є відомості, що застосування препарату в високих дозах може призводити до появи побічного ефекту у вигляді зниження функції кори надниркових залоз [50, 51, 52].
будесонід (Пульмикорт, Бенакорт) - високоактивний препарат. Має підвищену афінність до глюкокортикоїдів рецепторів (в 15 разів перевершує преднізолон) і має низьку системної біодоступностио (10-15%), так як майже на 90% інактивується в печінці під час першого проходження. Препарат менше впливає на функцію надниркових залоз, ніж Беклометазон [53, 54]. При інгаляційному застосуванні Будесонід надає кілька сильніший ефект, ніж Беклометазон. Використовується в таких же дозах, як і беклометазону дипропіонат.
флунісоліда (Інгакорт) - препарат в звичайних дозах має низьку протизапальну активність в порівнянні з Флютиказону пропионатом і будесоніду. Незважаючи на високі терапевтичні дози препарат практично не має системних ефектів, тому що вже при першому проходженні через печінку на 95% перетворюється в неактивна речовина. Засіб доставки - дозований інгалятор 250 мкг / доза, додатково проводиться спейсер. За місцевою активністю поступається беклометазону, застосовується в більш високих дозах. Імовірність системної дії вище, а розвиток кандидозу ротової порожнини відзначається рідше. Описано побічні ефекти при застосуванні Ігакорта: локальний мікоз (кандидоз, асперігеллез) порожнини рота, глотки, гортані у 34% хворих, приблизно у 10% пацієнтів - шлунково-кишкові розлади, запаморочення, у 1-3% хворих - посилення апетиту, підвищення ваги .
тріамцинолону ацетонід (Азмакорт) - практично не відрізняється від Флунізолід (інгакорт) по терапевтичної ефективності. Імовірність розвитку системних ефектів у цього препарату вище, викликає у ряду хворих схуднення, слабкість, м'язова атрофія, відзначається більш часте розвиток гастродуоденальних виразок і вазомоторного синдрому з відчуттям припливу крові до голови. Тому для тривалого застосування препарат мало придатний.
При проведенні клінічних досліджень, проведених для порівняння системної біодоступності інгаляційних глюкокортикостероїдів, були виявлені наступні результати:
- Беклометазону дипропіонат, флунісоліда і Тріамцинолону ацетонід мають еквівалентну, дозозалежну системну активність [55, 56, 57],
- при порівнянні будесоніду і Беклометазона дипропионата отримані різні результати. В одних дослідженнях продемонстрована еквівалентна системна активність, в інших дещо менший ефект Будесонід [58, 59, 60, 61, 62, 63],