Федеральні клінічні рекомендації з діагностики та лікування туберкульозу органів дихання з множинною і широкою лікарською стійкістю збудника
Множинна лікарська стійкість (МЛУ) мікобактерій туберкульозу (МБТ) - це стійкість збудника до поєднання ізоніазиду і рифампіцину незалежно від наявності стійкості до інших протитуберкульозних препаратів.
Широка лікарська стійкість (ШЛС) мікобактерій - це вид МЛС, поєднана стійкість до ізоніазиду, рифампіцину, фторхінолони і канаміцину і \ або амікацину і \ або капреоміцину), незалежно від наявності стійкості до інших протитуберкульозних препаратів.
За своєю природою лікарська резистентність мікобактерій туберкульозу обумовлена хромосомними мутаціями, вона розвивається в результаті однієї або декількох хромосомних мутацій в незалежних генах МБТ. МЛС, як результат спонтанних (природних) мутацій, практично неможлива, оскільки немає єдиного гена, що кодує МЛС, а мутації, що призводять до розвитку стійкості до різних препаратів, генетично не пов'язані.
Лише неадекватне вплив протитуберкульозних препаратів на популяцію мікобактерій забезпечує селективний відбір резистентних штамів.
З клінічної точки зору причинами виникнення МЛУ ТБ є: пізня діагностика первинної лікарської стійкості збудника, неадекватне або незавершене попереднє лікування, а також використання неякісних протитуберкульозних препаратів.
Неадекватний або помилково обраний режим хіміотерапії призводить до того, що лікарсько стійкий мутант, зустрічається в мікобактеріальній популяції, стає домінуючим у пацієнта, що хворіє на туберкульоз. Але навіть при правильно призначеної протитуберкульозної терапії перерви в лікуванні, тимчасові скасування того чи іншого препарату, недотримання термінів хіміотерапії сприяють формуванню придбаної стійкості збудника.
ШЛУ ТБ - найбільш складний для лікування вид резистентності МБТ. Факторами ризику розвитку ШЛС є первинна МЛС, поширений двосторонній процес в легенях, більше трьох курсів хіміотерапії туберкульозу в анамнезі та застосування протитуберкульозних препаратів резервного ряду в попередніх курсах хіміотерапії.
У лікуванні хворих МЛУ ТБ застосовуються:
- протитуберкульозні препарати 1-го ряду, основні,
- протитуберкульозні препарати, 2-го ряду, резервні,
- препарати 3-го ряду, рекомендовані для лікування туберкульозу в особливих клінічних ситуаціях.
Протитуберкульозні препарати 1-го ряду (основні): піразинамід, етамбутол.
Препарати першого ряду слід застосовувати завжди, коли це можливо, оскільки вони більш ефективні і краще переносяться пацієнтами, ніж препарати другого ряду. В даний час не існує достовірних методів визначення ЛУ збудника до піразинаміду, а дані про повільний розвиток ЛУ МБТ до нього і його унікальні властивості дозволяють рекомендувати його застосування протягом всього курсу лікування.
Етамбутол не є постійним компонентом режиму лікування пацієнтів з МЛУ ТБ і використовується при збереженні до нього чутливості МБТ.
Препарати основного ряду слід призначати в максимально допустимих дозах. Рифабутин не використовується при лікарської стійкості МБТ до рифампіцину в зв'язку з високою перехресної резистентністю (82-94%).
Протитуберкульозні препарати 2-го ряду (резервні): канаміцин, амікацин, капреоміцин, левофлоксацин, моксифлоксацин, протионамид, етіонамід, циклосерин, терізідон, аминосалициловая кислота, бедаквілін.
Ін'єкційні препарати представляють собою ключовий компонент режиму лікування МЛУ ТБ і призначаються з урахуванням резистентності до них збудника.
Якщо виділені у хворого МБТ стійкі до канаміцину, слід застосовувати капреоміцин. У разі резистентності до канаміцину і капреоміцину, слід досліджувати лікарську чутливість до амікацину, проте канаміцин і амікацин мають високу перехресну резистентність.
При призначенні стандартного режиму лікування хворого МЛУ ТБ використовується тільки капреоміцин. При лікарської стійкості МБТ до всіх ін'єкційним препаратів в схему лікування включається капреоміцин. У пацієнтів з нирковою недостатністю та втратою слуху слід використовувати капреоміцин.
Хоча побічні дії капреоміцину аналогічні побічним діям аміноглікозидів, розвиваються вони, згідно з наявними даними, набагато рідше. При значному зниженні кліренсу креатиніну дози ін'єкційних препаратів повинні бути підібрані відповідно до рекомендацій.
Фторхінолони включаються в режим хіміотерапії хворих МЛУ ТБ завжди в зв'язку з їх бактерицидну дію на МБТ. Левофлоксацин активніший, ніж офлоксацин по відношенню до чутливих до офлоксацину штамів МБТ, він ефективний щодо 50% штамів, стійких до офлоксацину.
Моксифлоксацин має найбільшу бактерицидну активність і найменшу МІК. У зв'язку з цим в режимах МЛУ ТБ рекомендується застосування левофлоксацину, а при устойчивоть до офлоксацину та / або левофлоксацину необхідно призначити моксифлоксацин.
Стійкість МБТ до фторхінолонів виникає в результаті однієї або декількох мутацій в гені, що кодує ДНК-гіразу. Багато дослідників вважають, що перехресна стійкість між препаратами цього класу висока.
Наявність стійкості МБТ до фторхінолонів значно підвищує ризик неефективного лікування і смерті хворих МЛУ ТБ. На жаль, стійкість МБТ до фторхінолонів вже широко поширена.
Однією з найбільш частих причин її розвитку є необґрунтоване застосування фторхінолонів в емпіричних режимах хіміотерапії туберкульозу при невідомої лікарської чутливості МБТ до інших протитуберкульозних препаратів, а також використання субоптимальних доз фторхінолонів в погано організованому лікуванні МЛУ ТБ.
Крім того, фторхінолони мають широкий спектр антимікробної активності і часто використовуються в лікуванні різних захворювань інфекційної природи, в тому числі при лікуванні пневмонії. В цьому криється серйозна небезпека, тому що курс монотерапії фторхінолонами помилково діагностованою пневмонії призводить до розвитку лікарської стійкості МБТ за 10-14 днів і, отже, до значного зниження ефективності лікування хворих на туберкульоз.
Монотерапія форхінолонамі ускладнює і уповільнює діагностику туберкульозу, тому що при їх застосуванні настає тимчасове поліпшення в стані хворого, проте поширення туберкульозної інфекції хворим при цьому триває. У зв'язку з цим, необхідно розумне обмежене використання фторхінолонів в загальній практиці.
Тіоаміди, циклосерин, терізідон і аминосалициловая кислота вже давно використовуються при лікуванні хворих МЛС-ТБ, однак є бактеріостатичними. Включення цих препаратів в режими лікування МЛУ ТБ має ґрунтуватися на даних про спектр наявної лікарської стійкості збудника (в т.ч. на даних про устойчивоть до ізоніазиду по мутації в гені inhA) і їх переносимості.
Циклосерин - протитуберкульозний препарат, ефективність якого доведена, він викликає нейропсихічного несприятливі побічні реакції, які, хоча і піддаються лікуванню, проте, повинні ретельно контролюватися.
Терізідон містить в своєму складі дві молекули циклосерина, володіє такою ж ефективністю, але кращу переносимість і може використовуватися замість нього.
Аміносаліцилова кислота (ПАСК) є дієвим бактеріостатичним протитуберкульозних засобом, але погано переноситься. Одночасне призначення етіонаміду (Протіонамід) і ПАСК супроводжується частими побічними реакціями з боку шлунково-кишкового тракту. Циклосерин і ПАСК не мають перехресної резистентності з іншими препаратами.
Бедаквілін - представник класу діарілхінолінов, є новим препаратом, що застосовуються у лікуванні туберкульозу. Препарат має бактерицидну дію на мікобактерії туберкульозу. Не має перехресної резистентності з іншими протитуберкульозними препаратами в зв'язку з унікальним механізмом дії (впливає на аденозин-5 - трифосфат (АТФ) синтазу мікобактерій).
Препарати 3-го ряду, рекомендовані для лікування туберкульозу в особливих клінічних ситуаціях: лінезолід, амоксицилін з клавулановою кислотою, кларитроміцин, іміпенем / циластатин, меропенем.
Протитуберкульозна активність цих препаратів доведена in vitro, а також в експериментах на тваринах, однак обсяг клінічних даних щодо їх використання в режимах лікування МЛС / ШЛУ ТБ мінімальний.
Антибіотик класу оксазолідінонов (лінезолід) - найбільш вивчений в лікуванні туберкульозу з усіх препаратів 3-го ряду. Доведено, що при призначенні лінезоліда, макролідів, клофазімін, амоксициліну з клавулановою кислотою, карбапенеми і ізоніазиду високих доз, статистично достовірно впливає на ефективність лікування хворих ШЛУ ТБ і пре-ШЛУ ТБ тільки лінезолід. При призначенні лінезоліда частка хворих МЛС / ШЛУ ТБ з ефективним курсом хіміотерапії значно підвищується.
Чутливість до кларитроміцину присутній тільки у 15% виділених у хворих штамів МБТ. З огляду на низьку ймовірність наявності чутливості до даного препарату, його зазвичай призначають в останню чергу.
Имипенем / циластатин і меропенем можуть бути призначені пацієнтам з ШЛУ ТБ в самих крайніх випадках при неможливості сформувати режим хіміотерапії з 5 препаратів (включаючи лінезолід). У зв'язку з найбільшою активністю карбапенемів в присутності клавуланової кислоти по відношенню до M.tuberculosis, препарати имипенем / циластатин і меропенем призначаються з обов'язковим включенням в режим хіміотерапії амоксициліну клавуланату.
Препарати 3-го ряду можуть застосовуватися у виняткових випадках за життєвими показаннями в лікуванні хворих МЛС / ШЛУ туберкульозом. В режим лікування пацієнтів з ШЛУ збудника рекомендується включення двох препаратів 3-го ряду одночасно.
Перехресна резистентність:
Мутації, що викликають стійкість до одного препарату, можуть також викликати стійкість до деяких або до всіх препаратів даної групи, і навіть, що більш рідко, до препаратів з інших груп. Наприклад, стійкість до аміноглікозидів канамицину з високим ступенем вірогідності означає наявність перехресної стійкості до амікацину.
З іншого боку, перехресна стійкість між аміноглікозидами канамицином і стрептоміцином зазвичай низька. Крім того, виділені у хворих штами МБТ, стійкі до високих доз канаміцину, можуть володіти стійкістю до не є аміноглікозидом - капреоміцину.